賀普丁的作用機(jī)理

      你好：拉米夫定長(zhǎng)期治療期間的肝臟組織學(xué)變化—NUCAB3017研究介紹主要信息：·病人用拉米夫定長(zhǎng)期治療后即使HBeAg未發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，由于肝臟病變得到改善，病人同樣可以受益?！だ追蚨ㄖ委?年后，大多數(shù)病人的肝臟壞死炎癥活性降低，纖維化(包括肝硬化)發(fā)生逆轉(zhuǎn)?！こ霈F(xiàn)YMDD變異以后，雖然部分病人的療效降低，但肝臟纖維化和肝硬化仍有改善。背景慢乙肝的進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性的肝臟損傷，引起肝臟纖維化，最終形成肝硬化。長(zhǎng)期以來(lái)一直認(rèn)為肝臟纖維化和肝硬化是不可逆轉(zhuǎn)的，但是最近用拉米夫定治療1年的一項(xiàng)3期試驗(yàn)表明，病人的纖維化和肝硬化進(jìn)展延緩2，并且已有的纖維化可能有所改善。拉米夫定治療期間的長(zhǎng)期組織學(xué)資料非常少，但前期的亞洲資料提示：亞洲病人中出現(xiàn)YMDD變異可能會(huì)限制病人的組織學(xué)受益3,4。這項(xiàng)3期試驗(yàn)(階段性研究)中5,6,7，拉米夫定治療1年期間未能發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人符合進(jìn)入另一項(xiàng)拉米夫定治療的開放隨訪研究(NUCAB3017)。這項(xiàng)研究包括2年之后的肝臟活檢檢查，因此有機(jī)會(huì)評(píng)價(jià)拉米夫定長(zhǎng)期治療對(duì)肝臟組織學(xué)變化的影響。摘要和要點(diǎn)研究設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)：進(jìn)入NUCAB3017研究的病人，必須符合下面的條件：在階段研究中完成1年的拉米夫定治療，并且治療1年后HBeAg仍然陽(yáng)性，抗HBe抗體陰性。這些病人然后每天用100mg拉米夫定治療，直至HBeAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，最長(zhǎng)療程可達(dá)5年。Dienstaget.al1報(bào)告中的分析包括開始階段研究以前可評(píng)價(jià)的肝臟活檢資料(治療前活檢資料)，階段研究(1年)隨機(jī)化治療結(jié)束后的肝臟活檢資料，以及NUCAB3017研究24個(gè)月時(shí)的肝臟活檢資料。用于分析YMDD變異的血清標(biāo)本也包括1年時(shí)的標(biāo)本，以及參加NUCAB3017研究時(shí)、以及NUCAB3017研究中治療1年和2年的標(biāo)本。病例：共179例肝功能代償性HBeAg陽(yáng)性的CHB病人參加NUCAB3017研究，分析的時(shí)候152例病人完成了24個(gè)月的治療。其中63例有3次肝臟活檢的資料，以及3次YMDD檢查的血清學(xué)標(biāo)本。這些病人除了在階段研究中HBeAg未能發(fā)生血清轉(zhuǎn)換外，39(62%)病人以前用干擾素治療失敗。多數(shù)病人為男性(84%)和白種人(67%)，中位年齡為36歲。多數(shù)病人從完成階段研究到開始NUCAB3017研究有一段間隔時(shí)間(中位數(shù)4個(gè)月，范圍0-21個(gè)月)。治療前活檢和NUCAB3017研究24個(gè)月時(shí)的活檢的中位間隔時(shí)間為3.5年(范圍3.2-4.9年)。壞死炎癥變化：多數(shù)病人(36/63,57%)階段研究治療1年后的HAI壞死炎癥評(píng)分與治療前相比改善≥2分或者沒(méi)有變化(24/63,38%)。此后多數(shù)病人(38/63,60%)無(wú)進(jìn)一步的變化，NUCAB3017研究中治療24個(gè)月時(shí)部分病人評(píng)分改善(12/63,21%)。但是，部分病人(13/63,21%)在NUCAB3017研究期間壞死炎癥評(píng)分惡化(其中部分病例在階段研究中評(píng)分已有所改善)，而階段研究中僅3/63(5%)病人的壞死炎癥評(píng)分惡化。治療前與NUCAB3017研究治療24個(gè)月的情況相比，即中位間隔時(shí)間3.5年前后的結(jié)果相比，僅7/63(11%)病人的組織學(xué)檢查結(jié)果惡化，而35/63(56%)病人的肝臟組織學(xué)改善，21/63(33%)沒(méi)有變化。階段研究結(jié)束時(shí)到NUCAB3017研究24個(gè)月，無(wú)YMDD變異HBV的病人中壞死炎癥評(píng)分惡化的病人比例(3/22,14%)與發(fā)生YMDD變異HBV<1年的病人中壞死炎癥評(píng)分惡化的病人比例(2/9,22%)相似，也與發(fā)生YMDD變異HBV1-2年(3/10,30%)和>2年(5/22,23%)的病人中的發(fā)生率相似。因此，發(fā)生YMDD變異的大多數(shù)病人，其肝臟組織學(xué)仍然得到改善或保持穩(wěn)定。橋狀纖維化的變化：共19例病人有治療前橋狀壞死的證據(jù)(HAI纖維化評(píng)分3)，NUCAB3017研究中治療24個(gè)月的資料表明：12/19(63%)病人的評(píng)分至少改善1分。雖然未出現(xiàn)YMDD變異的病人中評(píng)分改善的病人比例最高(5/6,83%)，但出現(xiàn)YMDD變異<1年(1/2)、1-2年(1/2)和>2年(5/9,56%)的病人，評(píng)分也有改善。治療前未發(fā)生橋狀壞死的34例病人，經(jīng)過(guò)中位時(shí)間3.5年后，3例(YMDD變異時(shí)間均>2年)進(jìn)展到橋狀纖維化，1例(YMDD變異時(shí)間<1年)發(fā)展到肝硬化。肝硬化的改變：共11例病人治療前有肝硬化證據(jù)(HAI纖維化評(píng)分4)。5例治療1年結(jié)束時(shí)有改善(HAI纖維化評(píng)分≤3)，NUCAB3017研究中治療24個(gè)月時(shí)又有3例改善(合計(jì)8/11,73%)。肝硬化改善的8例病人在4個(gè)YMDD類別中分布均勻。其他評(píng)價(jià)：NUCAB3017研究中治療24周時(shí)，無(wú)YMDD變異的病人中血清ALT保持正常的病人比例為16/22(73%)，而發(fā)生變異時(shí)間<1年的病人中，ALT正常的的比例為6/8(75%)，變異時(shí)間1-2年的病人中，ALT正常的比例為2/9(22%)，變異出現(xiàn)時(shí)間>2年，ALT正常的病人比例為2/22(9%)。同樣，無(wú)YMDD變異或者變異時(shí)間<1年的病人在治療過(guò)程中HBVDNA濃度中位數(shù)遠(yuǎn)低于YMDD變異時(shí)間較長(zhǎng)的病人。點(diǎn)評(píng)本研究中的病人是根據(jù)HBeAg血清轉(zhuǎn)換判斷用“拉米夫定”治療1年無(wú)效的病人，其中62%曾用干擾素，但治療失敗。所以這些病人可用于研究在沒(méi)有發(fā)生血清轉(zhuǎn)換的情況下，拉米夫定對(duì)肝臟組織學(xué)的影響，以及發(fā)生YMDD變異HBV對(duì)肝臟組織學(xué)的影響。研究結(jié)果給人印象深刻，考慮到研究中許多病人用拉米夫定治療1年結(jié)束后和在開始NUCAB3017研究之前曾有治療中斷，所以這一結(jié)果更有意義。雖然結(jié)果發(fā)現(xiàn)未發(fā)生YMDD變異的病人中組織學(xué)療效最好，但即使出現(xiàn)YMDD變異的病人，仍然有良好的組織學(xué)結(jié)果。本研究提出的證據(jù)：首次證明了拉米夫定治療可以逆轉(zhuǎn)HBV引起的纖維化和肝硬化，結(jié)合階段研究中纖維化進(jìn)展和肝硬化的顯著降低，這表明HBeAg未發(fā)生血情轉(zhuǎn)化的病人使用拉米夫定長(zhǎng)期治療有明確的理論基礎(chǔ)。
      

      抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并與核苷酸竟?fàn)幮該饺氩《镜腄NA鏈以終止DNA鏈和延長(zhǎng)和合成有關(guān)，故能迅速降低HBVDNA水平。但停藥后易反跳。對(duì)E抗原作用較差。