關(guān)于克羅恩病如何醫(yī)治

      克羅恩病
      (節(jié)段性結(jié)腸炎;肉芽腫性回腸炎或回腸結(jié)腸炎)
      一種非特異性慢性透壁性炎癥,最常累及回腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸,但也可發(fā)生于胃腸道任何部分.
      病因?qū)W和流行病學(xué)
      克羅恩病的根本原因未明.有證據(jù)表明遺傳性素質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體對外環(huán)境,飲食,感染因素產(chǎn)生不能調(diào)節(jié)的腸道免疫反應(yīng).然而,激發(fā)的抗原還未被證實(shí).吸煙似乎與克羅恩病的發(fā)展或惡化有關(guān).
      過去的幾十年以來,在北歐的西方居民及安格魯-撒克遜種族的后代,第三世界的人群,黑人和拉丁美洲人中,克羅恩病的發(fā)病率越來越高,但在兩性中大致相同,在猶太人中更為常見.約1/6患者在第一代親屬中至少有一個患有同樣的疾病或潰瘍性結(jié)腸炎,但后者較少見.大多數(shù)始發(fā)于30歲前,發(fā)病率高峰在14~24歲之間.
      病理學(xué)
      克羅恩病最早出現(xiàn)的粘膜病變是隱窩炎癥性受損(隱窩炎)和隱窩膿腫,可發(fā)展為極小的局灶性口瘡樣潰瘍,通常位于淋巴樣組織結(jié)節(jié)上面.有些病例,上述病變消退;但在其他病例中,炎癥過程發(fā)展為巨噬細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的侵入和增生,有時形成無干酪樣壞死性肉芽腫,伴有多核巨大細(xì)胞.
      透壁性炎癥波散導(dǎo)致淋巴水腫和腸壁增厚,最后引起廣泛纖維化.片狀粘膜潰瘍及縱向和橫向的潰瘍與粘膜水腫的發(fā)展,往往產(chǎn)生一種典型的鵝卵石樣外觀.相連的腸系膜增厚,并有淋巴水腫;典型時,腸系膜脂肪可延伸到腸道漿膜的表面.腸系膜淋巴結(jié)常腫大.透壁性炎癥,深度潰瘍,水腫,肌肉增生和纖維化引起深竇道,瘺管,腸系膜膿腫及梗阻,這些都是主要的局部并發(fā)癥.
      肉芽腫可能發(fā)生在淋巴結(jié),腹膜,肝臟以及腸壁的各層中,有時剖腹探查或腹腔鏡檢查可發(fā)現(xiàn)粟粒狀結(jié)節(jié).雖然肉芽腫是特征性病變,但是高達(dá)50%患者無這種肉芽腫的存在,所以不能成為診斷克羅恩病的必要條件.它們與臨床病程也無明確的關(guān)系.
      病變腸段與臨近正常的腸段(跳躍區(qū))有明顯的界線-因此命名為節(jié)段性腸炎.在所有的克羅恩病例約35%累及回腸(回腸炎);約45%累及回腸和結(jié)腸(回腸結(jié)腸炎),主要侵犯右半結(jié)腸;約20%只累及結(jié)腸(肉芽腫性結(jié)腸炎).偶爾可見全部小腸受累(空腸回腸炎),罕見有胃,十二指腸或食管受累.1/4~1/3也可累及肛周區(qū)域.
      癥狀,體征和并發(fā)癥
      最常見的征象為伴有腹痛的慢性腹瀉,發(fā)熱,食欲不振,體重減輕,右下腹包塊或腹脹.然而,許多患者最初以急腹癥出現(xiàn),酷似急性闌尾炎或腸梗阻.約1/3病例有肛周疾病史,特別是肛裂和肛瘺,有時成為最突出甚或是最初的主訴.在兒童患者中,腸外表現(xiàn)往往較胃腸道癥狀更明顯,可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎,不明原因的發(fā)熱,貧血,發(fā)育遲緩癥狀,而不見腹痛或腹瀉表現(xiàn).
      克羅恩病最常見的病理類型：(1)炎癥型,以右下腹疼痛和壓痛為特征;(2)由腸狹窄引起的復(fù)發(fā)性部分腸梗阻,可有嚴(yán)重絞痛,腹脹,便秘和嘔吐;(3)彌漫性空腸回腸炎,伴有炎癥和梗阻,可導(dǎo)致營養(yǎng)不良和慢性衰竭;(4)腹部瘺管和膿腫,往往在晚期發(fā)生,常引起發(fā)熱,腹部痛性包塊及全身性消瘦.
      腸梗阻;腸-腸,腸-膀胱,腹膜后或腸-皮膚瘺管的形成以及膿腫形成是常見的炎癥并發(fā)癥.偶爾發(fā)生腸出血,穿孔以及小腸癌變.當(dāng)僅有結(jié)腸受累時,臨床表現(xiàn)與潰瘍性結(jié)腸炎很難區(qū)別.
      腸道外征象可分為：
      常與腸道疾病的活動性呈平行的合并癥且可能有反映腸道炎癥的急性免疫學(xué)或微生物學(xué)的伴隨現(xiàn)象：周圍性關(guān)節(jié)炎,鞏膜外層炎,口瘡樣口炎,結(jié)節(jié)性紅斑,壞疽性膿皮病.這些癥狀可見于1/3以上因炎癥性腸病而住院的患者.在結(jié)腸炎患者中出現(xiàn)的頻率是病變僅局限于小腸者的2倍.當(dāng)有腸道外征象時,其在1/3左右患者中呈多樣性.
      與炎癥性腸病相關(guān)但其經(jīng)過呈獨(dú)立性的疾患：關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊柱炎,骶髂關(guān)節(jié)炎,眼色素層炎,原發(fā)性硬化性膽管炎.關(guān)于這些綜合征以及克羅恩病(和潰瘍性結(jié)腸炎)與HLA抗原B27遺傳學(xué)的相互關(guān)系在下面的潰瘍性結(jié)腸炎腸外并發(fā)癥中討論.
      與腸道生理學(xué)紊亂直接有關(guān)的并發(fā)癥：由于尿酸代謝紊亂性疾病,尿液稀釋和堿化障礙以及膳食中草酸鹽的過度吸收可引起腎結(jié)石;尿道感染,特別是在伴腸-尿道瘺管形成時;由于腸道炎癥過程向腹膜后擴(kuò)展使輸尿管受壓,從而引起輸尿管積水和腎積水.其他與腸道有關(guān)的并發(fā)癥包括吸收不良,特別是在回腸廣泛切除或因小腸慢性梗阻或瘺管形成而致細(xì)菌過度生長的情況下;與回腸對膽鹽重吸收障礙有關(guān)的膽石癥;繼發(fā)于長期炎性和化膿性疾病的淀粉樣變性.可由于凝固性過高,伴有凝血因子水平的改變及血小板異常,可導(dǎo)致血栓栓塞性合并癥,往往伴有嚴(yán)重病變活動.
      治療
      至今尚無治愈的方法.每天口服(最好于餐前)4次下列藥物可以解痙和止瀉：抗膽堿能藥物和苯乙哌啶2.5~5mg,氯哌丁胺2~4mg,去臭的阿片酊劑0.5~0.75ml(10~15滴)或可待因15~30mg.上述對癥治療是安全的,但是不能用于嚴(yán)重的,急性克羅恩結(jié)腸炎,否則可與潰瘍性結(jié)腸炎一樣發(fā)展為中毒性巨結(jié)腸.親水性膠漿劑(如甲基纖維素或車前草制劑).通過增加糞便硬度有時有助于防止肛門刺激癥狀.
      柳氮磺胺吡啶治療主要對輕至中度結(jié)腸炎和回腸結(jié)腸炎患者有益,但是對回腸炎患者也有一定療效.該療法還能保持緩解,盡管尚未證實(shí)其對術(shù)后的復(fù)發(fā)具有預(yù)防作用(關(guān)于柳氮磺胺吡啶療法的詳細(xì)資料參見潰瘍性結(jié)腸炎的治療).
      美沙拉敏(5-氨基水楊酸)是柳氮磺胺吡啶的活性部分,有幾種口服控釋劑型,可以在小腸和結(jié)腸各段釋出.對不能耐受柳氮磺胺吡啶的患者尤其有用.美沙拉敏劑量達(dá)到4g/d,可以有效地誘導(dǎo)緩解并保持之,而且對抑制術(shù)后的復(fù)發(fā)大有希望.
      皮質(zhì)類固醇可用于急性期克羅恩病的治療,能明顯地減輕發(fā)熱和腹瀉,緩解腹痛和壓痛,增進(jìn)食欲和改善自我感覺.開始即應(yīng)口服大劑量的強(qiáng)的松40~60mg/d.對于病情嚴(yán)重而住院的患者,可連續(xù)靜脈滴注相當(dāng)劑量的氫化可的松(200~300mg/d).取得滿意療效后,強(qiáng)的松日劑量應(yīng)該逐漸減少,這樣經(jīng)過1或2個月后,劑量不應(yīng)超過10mg.
      雖然對某些患者少至5~10mg/d劑量仍可能有助于控制癥狀,但是長期療法往往弊大于利.如有明顯的感染(如瘺管,膿腫),須避免使用皮質(zhì)類固醇.對不能肯定的病例(如那些有壓痛和炎癥性包塊的病人),應(yīng)同時給予抗生素.
      新的表面活性皮質(zhì)類固醇-布地奈德(budesonide),能口服或作為灌腸劑使用.其全身性生物利用度低,因此能降低對腎上腺的抑制.口服控釋型布地奈德能誘導(dǎo)緩解,而且其副反應(yīng)較強(qiáng)的松少;但與傳統(tǒng)的皮質(zhì)類固醇相比并不同樣有效,而且超過6個月后在預(yù)防復(fù)發(fā)方面并不比安慰劑好.
      廣譜抗生素能有效地對抗腸道革蘭氏陰性細(xì)菌和厭氧菌,在許多患者中可能有助于降低疾病活動性,但是對化膿性并發(fā)癥(如感染性瘺管,膿腫)最為有效.應(yīng)用甲硝唑1~1.5g/d是有益的,特別是克羅恩結(jié)腸炎,而且對治療肛周病變更為有效.神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為感覺異常,是該藥長期使用的一種常見且有潛在危險性的副反應(yīng);但只要停藥,?？赡孓D(zhuǎn).停用甲硝唑后,克羅恩病的復(fù)發(fā)率很高.在其他的廣譜抗生素中,環(huán)丙沙星顯示出特別的希望,但其療效被多種抗結(jié)核藥物方案所混淆.
      免疫調(diào)節(jié)藥物,特別是抗代謝藥(硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤)的長期治療是有效的.口服硫唑嘌呤(每日2.0~3.5mg/kg)或6-巰基嘌呤(每日1.5~2.5mg/kg)能明顯改善患者全身臨床癥狀,降低皮質(zhì)類固醇的需要量,使瘺管愈合,緩解持續(xù)多年.然而,這些藥物往往需用3~6個月后才開始產(chǎn)生臨床效果,并且應(yīng)仔細(xì)觀察過敏反應(yīng),胰腺炎以及白細(xì)胞減少副作用的發(fā)生.
      對伴有嚴(yán)重皮質(zhì)類固醇抵抗性疾病的患者,甚至那些對硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤治療無反應(yīng)的患者,每周一次肌內(nèi)或皮下注射甲氨蝶呤25mg是有益的.已被證實(shí),在炎癥及瘺管性疾病中應(yīng)用大劑量的環(huán)孢菌素有明顯療效,但因其多毒性而禁止長期使用.Infliximab是一種可抑制腫瘤壞死因子的單克隆抗體,靜脈注射可用于治療其他療法無效的中度至重度的克羅恩病(特別是形成瘺管的疾病);但其長期療效和副作用尚不清楚.其他有潛力的免疫調(diào)節(jié)治療包括白介素-1阻滯劑,白介素-12抗體,抗-CD4抗體,粘連分子抑制劑和下調(diào)細(xì)胞因子.這些眾多的實(shí)驗(yàn)性治療方法表明克羅恩病的現(xiàn)行療法還有不足之處.
      一些伴有腸梗阻或瘺管的患者,至少在短期內(nèi)可依靠要素飲食或強(qiáng)化營養(yǎng)而使病情得到改善,有些患兒的生長速度可加快.由此可見,這些措施可作為手術(shù)前或輔助療法,甚至作為主要療法也有價值.
      如有反復(fù)發(fā)生的腸梗阻或難治性瘺管或膿腫存在,則通常需要施行手術(shù).手術(shù)切除肉眼所見的受累腸道,可能會無限期地改善癥狀,但不能治愈疾病.柳氮磺胺吡啶并不能預(yù)防手術(shù)后的復(fù)發(fā),但是應(yīng)用美沙拉敏(至少2.0g/d)可能有效.用內(nèi)鏡檢查吻合口處的病損來定義復(fù)發(fā)率：術(shù)后1年復(fù)發(fā)率超過70%,術(shù)后3年復(fù)發(fā)率超過85%;用臨床癥狀來定義復(fù)發(fā)率：術(shù)后3年復(fù)發(fā)率約25%~30%,術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約40%~50%.近50%的病例最終需要施行進(jìn)一步的手術(shù).然而,術(shù)后早期應(yīng)用美沙拉敏,甲硝唑或若有可能應(yīng)用6-巰基嘌呤預(yù)防性治療似能降低復(fù)發(fā)率.而且,當(dāng)患者因特殊的并發(fā)癥或內(nèi)科治療失敗而行手術(shù)治療后,大多數(shù)能體驗(yàn)到生活質(zhì)量的提高.