胰島素為什么能促進(jìn)粥樣硬化?

      胰島素不能促進(jìn)粥樣硬化
      

      錯(cuò)誤理解,胰島素防治動(dòng)脈硬化
      

      1與肝硬變有聯(lián)系的胰島素抵抗大部分肝硬變患者顯示外周血漿胰島素水平增高和明顯胰島素抵抗。肝硬變患者的胰島素敏感性平均下降50%～70%［3，4］。所有被研究的肝硬變患者不管是糖耐量正常、糖耐量異常還是伴癥狀明顯的糖尿病，其基本特征是胰島素敏感性受損害。肝硬變患者在糖耐量損害變得明顯之前其胰島素敏感性已下降，提示胰島素抵抗是形成肝原性糖尿病的早期缺陷之一。胰島素抵抗不依賴于肝硬變的病因，肝細(xì)胞損害及肝功能的生化指標(biāo)，患者的臨床狀態(tài)（Child分級(jí)）及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，但提示肝細(xì)胞明顯損害（或一與細(xì)胞損害有聯(lián)系的因素）而不是單獨(dú)的肝硬變啟動(dòng)了胰島素抵抗。一旦出現(xiàn)胰島素抵抗，門脈系統(tǒng)分流和營(yíng)養(yǎng)狀況是導(dǎo)致糖耐量損害的主要成因［5］。肝硬變患者引起胰島素抵抗的確切機(jī)制尚不清楚?？赡苁且葝u素與其特異的細(xì)胞受體結(jié)合受損，導(dǎo)致葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)減少和/或有一結(jié)合后的細(xì)胞內(nèi)缺陷。肝硬變患者在正常血糖高胰島素血癥期間，全身吸收的葡萄糖80%～85%被肌肉組織攝取，其中30%～40%葡萄糖被氧化，60%～70%通過非氧化葡萄糖處理而主要被用于糖原合成，但也可能轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)或乳酸鹽（反映糖酵解）。葡萄糖代謝的氧化通道在高胰島素濃度時(shí)正常，提示在這種情況下葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)被維持。但另有一些研究提出葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)在這些患者中也受影響。其它異常也可能出現(xiàn)在結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)。Riggo等［6］研究發(fā)現(xiàn)即使在胰島素輸入最大速率時(shí)完成的糖代謝最大速率在肝硬變患者中也比對(duì)照組低，其主要是由有缺陷的非氧化葡萄糖處理引起。在胰島素生理學(xué)增量下，葡萄糖轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)認(rèn)為可忽略不計(jì)，被肌肉吸收的葡萄糖幾乎沒有作為乳酸鹽而釋放的；而通過增加胰島素至藥理學(xué)水平，以增加細(xì)胞內(nèi)葡萄糖利用時(shí)，脂質(zhì)和/或乳酸鹽誘導(dǎo)僅少量增加，而肝硬變患者的糖原儲(chǔ)存能力則明顯下降，即肝硬變患者糖原合成減少是其主要的細(xì)胞內(nèi)異常，引起外周（肌肉）組織的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)［7］。研究發(fā)現(xiàn)胰島素誘導(dǎo)的糖原合成酶在肝硬變患者活檢的肌肉中減少。但另有些研究顯示即使在進(jìn)展階段的肝硬變患者中也沒有發(fā)現(xiàn)肌肉糖原含量下降。因此，肝硬變患者糖原合成速率下降的直接證據(jù)仍缺乏［6］。2肝硬變患者的胰島素分泌作用研究表明即使胰島素敏感性有80%的缺陷也不會(huì)出現(xiàn)一糖尿病的葡萄糖耐量曲線。推測(cè)由于胰島素抵抗，則通過分泌更多的胰島素來維持正常葡萄糖耐受。肝硬變患者胰腺β細(xì)胞針對(duì)葡萄糖的胰島素及時(shí)分泌和近期胰島素合成無特殊缺陷，此能力在大部分患者中甚至是增加的［4］。Kruszynska等［3］發(fā)現(xiàn)10名臨床穩(wěn)定的酒精性肝硬變患者空腹和高糖血癥鉗夾從第30～90分鐘時(shí)胰島素分泌增高約為對(duì)照組的2倍。胰島素分泌增加的機(jī)制還未被闡明，可能是（1）β細(xì)胞對(duì)胰島素反饋抑制敏感性降低；（2）高血糖刺激β細(xì)胞分泌，在由于肥胖或生長(zhǎng)激素過多所致的胰島素抵抗和輕度餐后高糖血癥通常導(dǎo)致的β細(xì)胞增生，增加了胰島體積及增加β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)。雖然肝硬變患者和對(duì)照組空腹血糖濃度相同，但肝硬變患者口服葡萄糖耐量減低，餐后將有更高的葡萄糖水平，這為胰島β細(xì)胞提供了一營(yíng)養(yǎng)刺激物，并增加了它們的反應(yīng)。肝硬變患者糖耐量減低在某種程度上與胰島素分泌相對(duì)損害相關(guān)［2］。其β細(xì)胞不能增加足夠的分泌速率來補(bǔ)償胰島素抵抗。在肝原性糖尿病患者中，胰島素分泌第一階段實(shí)際是喪失的，而在第二階段則嚴(yán)重減少。胰島素分泌第一階段的喪失在肝原性糖尿病的發(fā)病機(jī)理上有著重要意義。這種胰島素的早期突然釋放對(duì)初期胰島素靶組織特別是對(duì)肝臟為維持正常葡萄糖耐受發(fā)揮了重要作用，其在葡萄糖攝入期間可及時(shí)抑制肝臟葡萄糖生產(chǎn)。所以肝硬變患者單獨(dú)胰島素抵抗不足以引起癥狀明顯的肝原性糖尿病，僅那些他們的β細(xì)胞不能滿足因胰島素抵抗而增加對(duì)胰島素分泌要求的個(gè)體，可能發(fā)展成肝原性糖尿病。這種缺陷似乎是獲得性的。慢性酒精中毒可能影響酒精性肝硬變患者的胰腺內(nèi)分泌功能，這甚至在缺乏任何臨床可探測(cè)的外分泌功能異常時(shí)就存在。非酒精性肝硬變患者顯示與酒精性肝病患者完全相同的胰島素分泌損害。這些患者可能是由于胰島素抵抗引起的高糖血癥長(zhǎng)期刺激β細(xì)胞致胰腺內(nèi)分泌衰竭，胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)能力下降；或者是慢性高糖血癥對(duì)胰腺分泌的毒性作用或任何其它一些毒素積聚可能損害肝硬變中的胰腺內(nèi)分泌功能。3肝硬變患者的胰島素清除作用正常情況50%～80%胰島素經(jīng)肝臟清除［8，9］。肝硬變患者由于肝細(xì)胞數(shù)量減少和門脈系統(tǒng)分流，肝臟攝取和滅活胰島素的作用將受損［10］。有作用認(rèn)為肝硬變患者肝臟胰島素排泄在空腹和高糖血癥期間均下降［3］。也有作者認(rèn)為由于肝實(shí)質(zhì)有很大儲(chǔ)備量，肝臟胰島素排泄僅在肝硬變的嚴(yán)重進(jìn)展期減少［4］。肝硬變患者和對(duì)照組在口服葡萄糖后第45分鐘血漿C-肽水平相同［3］，推測(cè)肝硬變患者進(jìn)食后早期高胰島素血癥主要是胰島素清除作用受損害所致。提示在肝硬變患者中針對(duì)口服葡萄糖的初期胰島素分泌反應(yīng)延遲，這種在肝硬變患者中胰島素分泌延遲啟動(dòng)和胰島素釋放入肝臟受損害可能延遲了肝糖輸出的抑制，這增加了系統(tǒng)葡萄糖的釋放。胰島素分泌增加和胰島素清除減少導(dǎo)致肝硬變患者（空腹和口服或靜脈內(nèi)輸入葡萄糖）胰島素水平增高4～6倍。推測(cè)慢性肝病中決定糖代謝損害的主要改變之一是外周高胰島素血癥的發(fā)展，體內(nèi)體外研究已證實(shí)慢性高胰島素血癥能引起胰島素抵抗。在肝病糖代謝進(jìn)行性異常的早期階段，通過肝臟和門體分流引起胰島素排泄減少導(dǎo)致形成慢性外周高胰島素血癥，其通過引起胰島素刺激肌肉糖原合成的能力欠缺而誘導(dǎo)了胰島素抵抗，這樣，該缺陷在肝病進(jìn)程的早期發(fā)展，此時(shí)患者糖耐量仍正常，肝功能仍代償，患者的生理狀況與健康者也相同［2］。4肝臟在肝原性糖尿病的發(fā)病機(jī)理中的作用肝臟在維持血糖水平中起重要作用。肝臟攝取還是釋放葡萄糖取決于血糖水平。肝臟攝取葡萄糖的能力實(shí)際上很低，正常人90%以上的葡萄糖通過肝臟后出現(xiàn)于全身組織［8］。大多數(shù)肝硬變患者肝糖生產(chǎn)基礎(chǔ)速率正常，如發(fā)生低血糖則大于80%的肝細(xì)胞功能可能異常(比如暴發(fā)性肝衰時(shí))。肝原性糖尿病患者顯示肝臟葡萄糖生產(chǎn)速率增加［2］。由于肝原性糖尿病患者的肝功能和臨床特征與肝硬變伴糖耐量減低患者和伴接近正常糖耐量患者的肝功能和臨床特征相似，故空腹高血糖不可能是肝病本身引起紊亂的結(jié)果，而可能是與肝硬變的存在有關(guān)的代謝改變?cè)谖蘸鬆顟B(tài)引起肝臟葡萄糖生產(chǎn)速率超速。在吸收后狀態(tài)，不管是肝硬變糖耐量正?；颊哌€是肝原性糖尿病患者（這分別與肝臟葡萄糖生產(chǎn)速率正?；蛟黾佑嘘P(guān)），血漿胰高糖素濃度在大多數(shù)肝硬變患者中均增高，因此，高胰高糖素血癥對(duì)葡萄糖生產(chǎn)刺激增加不可能解釋肝原性糖尿病患者的空腹高血糖。相比之下，空腹高胰島素血癥在肝硬變糖耐量正常和減低患者中能抑制肝臟葡萄糖生產(chǎn)，而在肝原性糖尿病患者中可能失去對(duì)肝臟的限制作用。空腹高胰島素血癥和高糖血癥時(shí)存在肝糖生產(chǎn)增加明確表明存在肝臟胰島素抵抗，這似乎可能是這些患者胰島素分泌降低的結(jié)果。但用定量法觀察顯示肝臟葡萄糖輸出增加不可能對(duì)糖耐量損害起重要作用。5葡萄糖抵抗對(duì)肝原性糖尿病發(fā)展的作用葡萄糖本身可改變肝臟代謝而有利于糖原貯存。高血糖本身能抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生［1］，即葡萄糖處理依賴胰島素的促進(jìn)作用和血糖的反饋?zhàn)饔?。這兩種因素在肝硬變中的作用密不可分。Marchesini等［4］發(fā)現(xiàn)葡萄糖依賴的葡萄糖吸收（即葡萄糖效力）在肝硬變中明顯下降。Petrides等［11］研究發(fā)現(xiàn)高糖血癥本身促進(jìn)全身葡萄糖吸收的作用在肝硬變糖耐量減低患者中未改變，而在肝原性糖尿病患者中減弱，其血漿葡萄糖增高不能增加其刺激它本身的吸收，從而推斷出葡萄糖抵抗對(duì)肝硬變中的糖尿病發(fā)展起作用。在缺乏控制的I型（胰島素依賴一）糖尿病患者中，胰島素抵抗是一獨(dú)特的特征并能被嚴(yán)格的血糖控制而改善，提示高糖血癥至少部分地引起胰島素抵抗。葡萄糖抵抗主要是外周（肌肉）組織在葡萄糖依賴的葡萄糖利用中有缺陷［4］。慢性高糖血癥可能減少了外周組織的葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)位點(diǎn)，從而可能減少外周（肌肉）組織中葡萄糖介導(dǎo)和胰島素介導(dǎo)的葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)。在糖尿病動(dòng)物中，已證實(shí)慢性高糖血癥與葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)中的缺陷有聯(lián)系。高糖血癥的改正使葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)正?；⒏纳埔葝u素介導(dǎo)的葡萄糖處理。葡萄糖毒性作用看來特異地影響了葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)，因此抵消了胰島素的刺激作用。肝硬變的肝臟對(duì)葡萄糖依賴的糖耐量損害不起重要作用。6老年肝炎肝硬變患者糖代謝障礙李文凡等［12］發(fā)現(xiàn)20例老年肝炎肝硬變患者中有18例糖耐量減低，占90%，顯示了老年肝炎肝硬變患者更為明顯的糖耐量減低，且有明顯的肝原性糖尿病傾向。其中大部分呈現(xiàn)明顯的高胰島素血癥，但有25%病例呈低胰島素血癥。同時(shí)在臨床上出現(xiàn)尿糖陽性。其原因可能是：（1）長(zhǎng)期大量的分泌胰島素，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭，分泌水平下降；（2）老年人胰腺組織的脂肪變性和纖維化，導(dǎo)致其β細(xì)胞直接受損；（3）肝炎病毒及其免疫復(fù)合物對(duì)胰腺組織的可能損害；（4）活動(dòng)期或失代償期電解質(zhì)紊亂，影響了脂島素的釋放。綜上所述，肝硬變糖耐量減低是由于兩種同時(shí)出現(xiàn)的不正常所致：(1)外周組織（主要是肌肉組織）胰島素抵抗；（2）β細(xì)胞適當(dāng)增加胰島素分泌以克服胰島素抵抗的反應(yīng)不足。肝原性糖尿病的發(fā)展是胰島素分泌進(jìn)行性損害及肝臟胰島素抵抗的發(fā)展所致。另外一些機(jī)制比如葡萄糖抵抗也對(duì)肝原性糖尿病起作用。
      
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