小腸惡性間質(zhì)瘤

      這篇文章你看一下,希望能幫到你!祝你早日恢復(fù)健康!胃腸道間質(zhì)瘤以往療效較差，但隨著近幾年包括基因、病理、外科及藥物的研究以及令人矚目的治療進展，目前已成為國內(nèi)外腫瘤研究的熱點，臨床療效也顯著改善。根據(jù)因內(nèi)外近期研究并結(jié)合本院診治特點，將間質(zhì)瘤有關(guān)問題予以討論。一、病理診斷進展自1983年Mazur及Clark命名胃腸道間質(zhì)瘤以來，病理科及臨床醫(yī)生逐漸接受此診斷名稱，過去這類腫瘤多診斷為平滑肌肉瘤。但自分離出c-kit原癌基因的產(chǎn)物、酪氨酸激酶受體CD117，此標記物即成為診斷胃腸道間質(zhì)瘤的金標準，理論上認為胃腸道間質(zhì)瘤尤其小腸間質(zhì)瘤均呈CD117陽性表達。應(yīng)用免疫組化標記已使間質(zhì)瘤的診斷更加準確。胃腸道間質(zhì)瘤的診斷曾一度引起臨床醫(yī)生困惑，因病理報告通常未提示良性或惡性，臨床醫(yī)生難以作治療選擇。根據(jù)近幾年的研究，已開始對良、惡性判別進行病理及臨床歸類，以便指導(dǎo)治療。目前總結(jié)的惡性征象包括：（1）捫及腹腔腫塊、增長速度較快；（2）腫瘤與鄰近組織粘連；（3）腫瘤直徑>5cm；（4）發(fā)生于小腸部位；（5）核分裂>10個/50HPF；（6）出現(xiàn)腫瘤性壞死。以上臨床及病理征象有助于判斷良、惡性胃腸道間質(zhì)瘤。二、臨床特征間質(zhì)瘤診斷目前呈現(xiàn)增多趨勢。由于各個國家及地區(qū)不同，很難證實該腫瘤確切發(fā)病率。已有專家認為，凡是腹腔內(nèi)除外上皮來源的腫瘤均應(yīng)考慮間質(zhì)瘤的可能，雖然此觀點尚未被明確接受，但作為提示診斷、防止遺漏很有益處。胃腸道間質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)最多見為出血，良、惡性均可發(fā)生。曾有報道反復(fù)周期性便血10余年，術(shù)后診斷為小腸間質(zhì)瘤。腸梗阻及腹塊也較常見，如出現(xiàn)以上兩種情況，均提示惡性可能。20%~30%的病例無任何癥狀，往往通過影像學(xué)及術(shù)中發(fā)現(xiàn)。直腸壁黏膜下捫及隆起型、質(zhì)韌感的圓形腫物多為直腸間質(zhì)瘤。手術(shù)中肉眼判別腫瘤的良、惡性極為重要，因為需決定手術(shù)切除腫物的范圍。一般認為，腫瘤直徑<1cm可以認定為良性，2~5cm為交界性或惡性，>5cm病變較難判別，但目前病理學(xué)認為間質(zhì)瘤均有潛在惡性可能，臨床處理時需考慮此種傾向。另外腫瘤呈現(xiàn)血供豐富、魚肉狀以及有壞死，均應(yīng)考慮惡性。不同部位的間質(zhì)瘤惡性程度不同，Emy在1999年總結(jié)1004例胃腸道間質(zhì)瘤后證實發(fā)生于小腸的腫瘤惡性程度要明顯高于胃及結(jié)腸或直腸。三、臨床治療胃腸道間質(zhì)瘤的治療目前仍以外科手術(shù)為首選，尤其是原發(fā)性腫瘤更需外科切除。但外科手術(shù)的規(guī)范合理性成為影響療效的重要方面，因此在外科治療過程中需要注意以下問題：1.首次治療及完整切除腫瘤現(xiàn)國內(nèi)外學(xué)者通過生存率分析，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)瘤的首次治療極為重要。如果采用合理的首次治療，療效明顯提高。紐約紀念腫瘤中心報道200例病例中，原發(fā)腫瘤93例，其中80例（86%）完整切除，5年生存率達到54%。而其他復(fù)發(fā)病例的5年生存率僅10%。因此追求首次治療的成功最為關(guān)鍵，而不是日后復(fù)發(fā)的無休止被動治療，療效甚差。腫瘤完整切除也是提高療效的關(guān)鍵。由于間質(zhì)瘤的生物特性及復(fù)發(fā)特點，提示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例中，腹膜達89%，肝臟78%，肺18%，骨12%。如此高的腹膜轉(zhuǎn)移至少半數(shù)病例系首次治療不當或未完整切除腫瘤所致。腹腔及腹膜廣泛的種植性播散常難以處理，甚至減瘤手術(shù)或姑息手術(shù)并不能提高療效。這提示外科醫(yī)生應(yīng)重視此類腫瘤特點。2.無瘤操作及術(shù)中防止腫瘤破潰間質(zhì)瘤的包膜極易破潰，這與一般胃腸道癌明顯不同。由于腫瘤僅有一薄層包膜，且存在一定張力，稍一觸碰即破潰，尤其是小腸間質(zhì)瘤常懸掛于腸壁及系膜上，稍有破潰，無法鉗夾及處理，往往只能任其破潰加重，腹腔播散。容易破潰的腫瘤往往在開腹后探查腫瘤時即破潰，因此強調(diào)間質(zhì)瘤原則上并不主張瘤體觸摸探查，如認為可以切除，即行非接觸性手術(shù)切除。手術(shù)過程中，也不要觸碰腫瘤，避免過度翻動胃壁及腸管、系膜。如腫瘤將破潰，可用紗布墊覆蓋腫瘤并縫于胃壁或系膜上，或用生物膠噴灑至腫瘤表面，防止醫(yī)源性播散。小腸間質(zhì)瘤的手術(shù)應(yīng)距腫瘤10~15cm處的腸系膜開始，以包圍狀手術(shù)為主，同時切斷小腸相應(yīng)系膜及腸管。切除過程中盡量先切除靜脈回流管道，或用索帶結(jié)扎兩端系膜，起到預(yù)防肝轉(zhuǎn)移及血行播散的作用。另外間質(zhì)瘤術(shù)中也不主張行冰凍切片檢查。<1cm腫瘤按良性處理，>5cm腫瘤按惡性處理，3~5cm腫瘤根據(jù)切除的難易酌情處理。只有在腫瘤無法切除時才考慮活檢明確日后診斷。腫瘤破潰或術(shù)中活檢后應(yīng)給予腹腔藥物化療。3.確定切緣及切除范圍手術(shù)中應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、性質(zhì)、部位、年齡及全身狀況綜合考慮后確定手術(shù)切緣及切除范圍。外科醫(yī)生的經(jīng)驗及對腫瘤特性的了解往往決定采取何種術(shù)式。由于胃腸道間質(zhì)瘤<1cm多系良性，故此類腫瘤可考慮局部切除外，其他腫瘤均有潛在惡性可能，因此要根據(jù)腫瘤大小、外觀是否魚肉狀、有無壞死及外侵粘連，判別局部切除、楔形切除、擴大切除。如腫瘤為魚肉狀、血供豐富需按惡性處理，即采取根治手術(shù)。胃間質(zhì)瘤預(yù)后較小腸間質(zhì)瘤佳，且解剖部位不同，因此建議<3cm胃間質(zhì)瘤可行局部或楔形切除，3~5cm根據(jù)所在部位楔形切除或胃大部切除，而直徑＞5cm者均應(yīng)行根治性胃大部切除，切緣也要保證5cm。值得指出的是，由于胃間質(zhì)瘤較少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故可縮小清掃淋巴結(jié)的范圍，接近D2手術(shù)即可。根據(jù)我們的經(jīng)驗，間質(zhì)瘤考慮惡性時，一定要清除大網(wǎng)膜，因有數(shù)例復(fù)發(fā)病灶發(fā)生在大網(wǎng)膜。小腸間質(zhì)瘤的淋巴轉(zhuǎn)移率為7%~14%，因此除腸管切除10cm，相應(yīng)的系膜淋巴結(jié)也要清掃至最大限度。上腹部間質(zhì)瘤也要考慮大網(wǎng)膜的清掃。大樣本統(tǒng)計分析，胃腸間質(zhì)瘤的切緣并不是預(yù)后的獨立因素?？赡芘c切緣較易明確并常為陰性有關(guān)。4.原發(fā)腫瘤的臟器切除對胃腸惡性間質(zhì)瘤是否需行聯(lián)合臟器切除尚有不同看法，但原發(fā)臟器的切除是必需的。對胃腸間質(zhì)瘤試行剝離切除的方法欠妥。由于腫瘤極易破潰，任何試圖用局部分離，擬保留胃、腸較多臟器的手術(shù)均視為不可取。因剝離腫瘤過程極易造成破潰，所以原則上胃切除切緣要達到5cm，而小腸切除更需>10cm。目前最令臨床醫(yī)生感到困難的是低位直腸部位間質(zhì)瘤的處理，常難以明確良、惡性，術(shù)前腸鏡檢查也難以取到黏膜下的組織活檢，細胞學(xué)穿刺也有一定的困難及風險，此時即應(yīng)考慮腫瘤直徑如>5cm即按惡性治療，甚至犧牲直腸肛門，但應(yīng)征得病人及家屬的同意。另外復(fù)發(fā)的病例也應(yīng)視為惡性，本院曾有一例局部切除兩次后復(fù)發(fā)，雖腫瘤僅3cm大小，但經(jīng)腹會陰根治術(shù)后，病理證實為惡性，目前長期存活。直徑>5cm肉瘤，如能一次根治，療效明顯高于多次復(fù)發(fā)者。5.腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的治療胃腸間質(zhì)瘤預(yù)后較差，即使完整切除5年生存率也僅40%~50%，就診時可有15%~30%已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，腫瘤也常在術(shù)后1年左右復(fù)發(fā)，如僅行姑息性手術(shù)及術(shù)中腫瘤破潰，3~6個月即發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。局部晚期病變的中位生存期僅為10~20個月，而且該類腫瘤對常規(guī)化藥物高度耐藥。曾有報道270例中僅12例（4.4%）對常規(guī)化療有效。而放射治療由于臟器無法耐受高劑量，至今仍未提倡，僅是在試圖緩解癥狀時酌情考慮。近年來有對直腸間質(zhì)瘤采用近距離后裝內(nèi)照射或放射性粒子植入放療者，但需一定條件及時間考證療效。由于大部分復(fù)發(fā)病例發(fā)生在腹腔及腹膜，MD安德遜腫瘤中心報道132例出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移中只有13例（10%）生存68個月。Crosby近來通過50例小腸間質(zhì)瘤研究認為復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的預(yù)后同樣差。因此復(fù)發(fā)病例的再手術(shù)治療很難達到一定療效，往往在出現(xiàn)局部腸梗阻等并發(fā)癥時才予以考慮手術(shù)。近年來美國仍有研究組致力于復(fù)發(fā)病例的細胞減滅術(shù)(cyteductivesurgery)并采取腹膜切除，使殘余病灶在3mm以內(nèi)，然后再行腹腔內(nèi)加熱灌注化療，也取得一定療效。但此方法較繁瑣，難以在普通醫(yī)院實施，長期療效也在觀察中。肝轉(zhuǎn)移的病例往往通過介入治療。四、腫瘤分子靶向藥物治療應(yīng)用分子靶向藥物治療間質(zhì)瘤近年已成為國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的焦點及熱點。自從應(yīng)用藥物治療五年來，已產(chǎn)生難以置信的療效。日本學(xué)者Hirota1998報道了間質(zhì)瘤原癌基因c-kit，并有94%患者檢測出酪氨酸激酶受體的表達。此發(fā)現(xiàn)使間質(zhì)瘤成為具有特異性診斷標記的疾病，即c-kit(CD117)陽性表達是全身治療非常適合的靶點。因此，2000年3月以Joensuu教授為首的治療組開始應(yīng)用伊馬替尼（Imatinib***）治療間質(zhì)瘤，每日400mg，口服，一個月后首次接受治療的患者經(jīng)MRI顯示腫瘤體積縮小52%，PET掃描也顯示腫瘤活性降低，在治療18個月內(nèi)，病人腫瘤體積減小78%。目前國外的臨床治療均開始采用此藥治療間質(zhì)瘤。Ⅰ期臨床研究表明，69%的患者有效，66%患者在18個月內(nèi)腫瘤無進展，中位起效時間為4個月，并有個例在1.5年內(nèi)腫瘤持續(xù)縮小。Ⅱ期臨床試驗在二個月內(nèi)即入組51例，共有13個研究中心參加。以800mg/d，治療晚期不能切除或遠處轉(zhuǎn)移的患者，總客觀有效率已達71%。此藥具有較好的耐受性，偶發(fā)皮膚紅斑及消化道反應(yīng)。目前適應(yīng)證為（1）未能切除和轉(zhuǎn)移性c-kit陽性病例；（2）腫瘤完整切除后400mg/d，應(yīng)用1年的臨床試驗。由于該藥的突破性進展，可能改觀胃腸間質(zhì)瘤的治療及預(yù)后，正像瑞士Dirnhofer教授所言，作為腫瘤分子靶向治療的新藥范例，這只是冰山的一角，在不久的將來將會有更多的東西出現(xiàn)。五、外科與分子靶向藥物的結(jié)合作為伊馬替尼治療胃腸間質(zhì)瘤的問世僅僅5年，但對于其診斷治療發(fā)生了迅猛的變化，近來的最新研究已表明間質(zhì)瘤的臨床治療正向外科學(xué)，腫瘤內(nèi)科學(xué)等多學(xué)科綜合治療的方向發(fā)展。以靶向治療與外科結(jié)合的綜合治療方案已在NCCN（美國癌癥綜合治療網(wǎng)）2004~2005年版公布。最新的2005年5月13日于美國奧蘭多召開的41屆ASCO會議上，有關(guān)外科與伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用已取得顯著進展，以美國腫瘤外科學(xué)會、紐約紀念腫瘤中心、休斯頓M。D安德遜腫瘤中心為首的48個醫(yī)療單位，對106例胃腸間質(zhì)瘤患者行伊馬替尼術(shù)后輔助治療，入組標準為腫瘤完全切除，C-Kit陽性，腫瘤≥10cm，腫瘤破潰，少于5個腹腔轉(zhuǎn)移灶者，給予每日400mg口服，術(shù)后平均59天應(yīng)用（25~84天），87例（82%）已安全用藥1年，72例（68%）全程用藥而未改變計劃。因此對于術(shù)后高危病人用藥是安全的，有關(guān)生存率仍在等待最終結(jié)果。波蘭學(xué)者Rutkowski報道16例經(jīng)術(shù)前服藥達到PR的胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后達到R0/R1切除。甚至有3例術(shù)后標本，病理無法發(fā)現(xiàn)間質(zhì)瘤的細胞形態(tài)，因此提示經(jīng)藥物治療的PR患者，在外科治療殘余腫瘤后仍可達到CR效果。無論術(shù)前用藥及術(shù)后輔助用藥，在制定合理用藥中緩解病痛，達到根治。長期生存方面均起到重要作用，這也將改觀胃腸間質(zhì)瘤的治療等問題。國內(nèi)21家多中心的外科治療后藥物輔助治療研究也在緊隨國際潮流而實施中。